微流控芯片的进展

起初，微流控分析芯片只是纳米技术革命的补充。经过不同时期的炒作和冷落，终于实现了商业化生产。微流控分析芯片最初在美国被称为“芯片实验室”，在欧洲被称为“微总分析系统”。随着材料科学、微纳加工技术和微电子技术的突破性进展，微流控芯片也得到快速发展，但仍远远落后于摩尔定律所预言的半导体发展速度。今天阻碍微流控技术发展的瓶颈仍然是早期限制其发展的制造、加工和应用问题。芯片和任何远程的东西之间的交互都存在一些问题，更不用说在同一个基质中集成样品预处理、检测和全功能的微流控技术了。与大规模液相色谱相比，微流控技术设计中遇到的射流问题由于其微通道和所需元件而更加困难。从20世纪80年代末到90年代末，特别是芯片衬底材料科学的研究和微通道流体运动技术的发展之后，微流控技术也取得了很大的进展。为了适应时代的需要，当今的研究重点是集成，特别是对生物传感器的研究，以及具有超强运行能力的多功能芯片的开发和制造。圣母大学的Hsueh-Chia Chang博士与微生物学家和免疫分析专家合作，提高微流控分析设备在检测细胞和生物分子方面的速度和灵敏度。与此同时，常改进了交流电电动力学，因为他认为交流电(AC)可以作为一个平台，驱动流体通过用于医学和研究的微流控分析仪。微流控分析仪最初的驱动机理是常规的DC电动力学，但是容易产生气泡和物质在电极上发生化学反应的缺点限制了DC的应用。此外，为了保证其对流量的精确控制，DC电极必须放置在储液罐中，不能直接连接到电路上。

三个因素美国卡尺生命科学公司的Andrea Chow博士认为，微流控技术的成功取决于组合、技术和应用，这三个因素是相互关联的。他说:“为了形成联合，我们尝试了所有可能达到一定复杂程度的应用。从长期和严谨的角度来看，我们发现了许多不需要复杂集成的高使用价值的应用，比如机械阀门和微机电系统(MEMS)。”改进的微流控技术通常用于蛋白质或基因电泳，并且通常可以代替聚丙烯酰胺凝胶电泳。进一步开发的芯片可用于检测酶和细胞，这对开发新药非常有用。进一步的产品是可以整合样品预处理的基因识别，如基于芯片的链聚合(PCR)。由于这种全自动和半自动的微流控芯片具有高重复性和低样品或试剂消耗的特点，在早期药物研发中得到了广泛的应用。Caliper的商业模式是将芯片视为与昂贵的电子和光学仪器相连的消费品。目前已被多家公司独立采用。每个芯片完成一天实验操作的成本约为5美元，而高通的应用成本为几百到几千美元，但预计可以重复使用几百次或几千次。芯片的成本相当于一般实验室分析的成本，包括时间和试剂成本的计算。此外，专门设计的芯片的大规模生产也大大降低了其成本。卡尺的旗舰产品是LabChip 3000新药研发系统，其微流控成分分析可达654.38+万个样本，以及用于高通定量基因和蛋白质分析的LabChip 90电泳系统。根据Caliper的数据，75%的主要制药和生物技术公司都在使用LabChip 3000系统。加州的安捷伦科技公司与Caliper Technologies公司签署了一份正式的合作协议，从1998开始，到去年结束。安捷伦作为仪器制造商，结合其在喷墨墨盒方面的经验，在微流控技术成熟之前，对微流控市场做出了独特的预测。喷墨打印是迄今为止微流控技术应用最广泛的产品，年使用价值6543.8+000亿美元。安捷伦在使用更易于使用的仪器方面积累了一些经验，并将这些经验应用于微流控技术的开发。微流体和生物传感器项目经理Kevin Killeen博士在接受采访时表示，安捷伦的目标是减轻最终用户的负担。“由合适的仪器产品组装而成的系统，可以让非专业人员操作专业设备。”微流控技术也需要及时展示其实用性和可靠性。例如，纳米电喷雾MS不需要考虑其顶部的闭合和其边带的展宽。Killeen补充道:“对于生物学家来说，这就是微流体技术的价值。”安捷伦在微流控技术平台上的三个主要产品是Agilent 2100生物分析仪/5100自动化芯片实验室(2004年6月推出+01)和HPLC芯片(2005年3月推出)。用于蛋白质鉴定的HPLC-Chip集样品富集和分离于一体，同时将设备减少到LC/MS系统的一半。根据安捷伦的数据，这些特性减少了泄漏和死体积，这种芯片在实验控制中采用了射频识别技术。驱动力目前，驱动力的问题以及如何控制流体通过微毛细管仍未解决。研究人员认为，微致动器可以在一定程度上为微流控技术提供动力和调节，但这一想法并未获得成功。Chia Chang博士认为，使用微机电系统(MEMS)作为微流体的驱动力是不可能的，因为“这样的微机电系统还没有被设计出来”。至少到目前为止，一直使用非机械的流体驱动设备。新兴技术包括斯坦福大学Stephen Quake研究组开发的微流控因子大规模综合应用和瑞士Spinx Technologies公司开发的激光控制阀。澳大利亚墨尔本莫纳什大学的研究人员正在开发一种等离子体极化方法，可以在微通道中吸收、混合和浓缩分析样品。等离子体可以在不接触工作流体的情况下产生“推力”，具有保持流体稳定流动、对电解质溶液不敏感、不受其污染等优点。瑞士苏黎世联邦理工大学的大卫·容克认为，不一定要采用这种高科技来驱动流体，简单的毛细效应就可以驱动流体通过微通道。容克博士说，通过毛细管力驱动流体具有独特的优势:独立、可扩展、无死体积、预先设计和易于更换溶液。应用范围包括药物免疫测定和护理点诊断测试的开发。最近，容克博士和他的同事们开发了一种微流控检测器，可以梯度检测大分子蛋白质和单细胞。容克表示，“这种探测器结合了扫描和微流体技术，定义了一个新的实验空间”，他还设想将这种探测器应用于细胞生物学和新药开发。与微流体技术相关的另一个障碍尚未克服，即“由于设备尺寸减小而导致效益递减的临界点问题”。系统已经缩小到微米甚至纳米尺度，与之结合的设备成为一大难题。对于微流控芯片，必须从微通道中放入和取出材料，必须从纳米升级的流体中获得可靠的信号。一些研究人员建议将微流控技术与“介质流体”相结合，这种技术可以以微型化的方式附着在中型设备上，以浓缩样品并易于检测。生物学家也受到他们使用的微孔板的几何形状的限制。Caliper和其他公司正在开发可以将样品直接从微孔板装载到芯片上的系统，但这种操作非常具有挑战性。美国康宁公司的纪宝·袁博士认为，说服制造商将他们的生产技术转移到一个完全不同的平台上是极其困难的，这个平台尚未被证明能够降低成本。Yuen博士领导的研究团队一直致力于微机电系统、光学和微流体方面的研究，目前正致力于新药无校准检测系统的研究。

与芯片的对比美国Cascade Microtech的卡利·萨托认为，今天生命科学中的微流体与20年前工业中的半导体相似。计算机芯片的开发人员最终解决了集成、设计和复杂性增加的问题，微流控技术的开发人员也在各个方面克服这样的问题。Cascade的市场在于开发半导体制造业的初期检测分析系统，现在希望通过具有微流体特性和建模平台的L系列实现市场转化。l系列包括一个严格的机械平台，该平台集成了显微镜技术、微定位和计量。可用于芯片电领域的Microport也是其发展的副产品。l系列致力于真正解决微流体器件开发者遇到的问题:芯片系统必须独立构建，必须提供实用的程序。萨托说，“如果基板和芯片粘合在一起，需要很长时间的多次测试。”如果设计者想改变流体通道，他必须从零开始。l系列测试组使在线测试和假设分析实验更容易。要测试新设计，只需交换芯片。目前，L系列设备只能以手动模式运行，一次一个芯片，但Cascade正在考虑开发可以并行操作多个芯片的设备。Cascade有两个测试用户:马里兰大学Don DeVoe教授的微流体实验室和加州大学Carl Meinhart教授的微流体实验室。德国thinXXS公司开发了另一套微流控分析设备(图4)。该设备提供了一个由微反应板装配平台、模块滑道、连接器和管道组成的结构套件。模块幻灯片可以单独购买。ThinXXS还制造专门的芯片，生产微流体和微光学设备和组件，并提供相应的服务。多年来一直计划将微流体技术应用于光学检测。thinXXS一直在进行这方面的综合研究，但没有提供详细的资料。ThinXXS公司的Thomas Stange博士认为，虽然原型设计成本高、风险大，但微制造技术已经不再是微流体产品商业化生产的主要障碍。对于他们公司操纵的高价药物检测诊断市场，校准和过程惯性是主要障碍。ThinXXS在6月份推出了新的微芯片产品QPlate，并声称它首次将硅微加工、微铸造技术和印刷电路板技术结合在一起。QPlate是与丹麦Sophion Bioscience合作开发的，是QPatch-16系统的一部分，可以并行测量16个细胞离子通道。