2022-06-23

图灵基因？图灵基因？2022-06-23 09:04 ?江苏出版

收藏前沿中包含的分子生物学机制#

PD-L1是一种蛋白质，可以作为控制免疫反应的“刹车”。癌细胞防御肿瘤杀伤免疫细胞的一种方式是在其细胞表面负载PD-L1。现在，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的一个研究小组报告说，他们确定了一种分解肿瘤细胞表面PD-L1的策略，使肿瘤更容易受到免疫攻击。他们的方法与其他现有疗法相结合，可以通过抑制耐药性来改善对转移性黑色素瘤和其他癌症的治疗反应。

他们的研究成果发表在《癌症发现》杂志上题为“MAPK抑制剂治疗期间瘙痒增强PD-L 1变性抑制获得性耐药”的论文中。由加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院医学、分子和医学药理学教授Roger S. Lo博士领导。

研究人员写道:“黑色素瘤中的MAPK抑制剂(MAPKi)治疗会导致PD-L1/2在肿瘤表面积累，可能会逃避抗肿瘤免疫，加速获得性耐药。在这里，我们发现E3连接酶ITCH在MAPKi处理的人黑色素瘤细胞中结合、泛素化并下调肿瘤表面PD-L1/L2，从而促进T细胞活化。”

Lo和他的实验室团队首先发现肿瘤细胞表面的PD-L1被名为ITCH的蛋白质破坏或降解。

通过使用美国国立卫生研究院的图书馆，研究人员发现并部署了一种小分子，他们认为这是一种瘙痒活化剂。

通过激活瘙痒，这种小分子会降解肿瘤细胞表面的PD-L1。当与现有疗法一起使用时，小分子可以抑制动物模型中黑色素瘤的复发。

减少PD-L1的积聚，为肿瘤杀伤T细胞发挥作用扫清道路。“一旦ITCH被激活，它现在可以降解或破坏肿瘤表面的PD-L1。”Lo解释说，“一旦PD-L1被降解，更多的T细胞将活跃起来，以帮助治疗更好地发挥作用。”

MAPK通路疗法对转移性皮肤黑色素瘤患者有很高的应答率。然而，这种疾病通常会在一个称为获得性耐药性的过程中复发。

“在我们小组以前的研究中，我们发现经过MAPK靶向治疗的黑色素瘤细胞在其细胞表面积累了PD-L1。”Lo实验室博士后研究员杨博士说，“因此，我们假设，如果我们发现正常的工作是降解细胞表面PD-L1的蛋白，那么我们就有了如何降低癌症MAPK靶向治疗中PD-L1蛋白水平的第一条线索。”

杨教授与加州大学洛杉矶分校的另一个团队合作，该团队由医学院生物化学教授James Wohlschlegel博士领导，他们将ITCH识别为一种与PD-L1表面结合的蛋白质，并对其进行生化标记，以供肿瘤细胞降解。

“我们很高兴进一步发现这些知识帮助癌症患者的潜在方式。鉴定一种能激活瘙痒的小分子成为了当务之急。”加入分子和医学药理学系Lo实验室的一年级博士生王艳补充说。

Lo说PD-L1“被认为是一种普遍的肿瘤逃逸机制。”因此，降解PD-L1的疗法可广泛用于免疫肿瘤学领域。他指出，MAPK通路是最紊乱的癌症通路之一，尤其是在黑色素瘤和胰腺癌等侵袭性癌症中。“这项研究提高了我们对如何结合突变和免疫靶向治疗来治疗癌症患者的理解。”