第10章:抗原的处理和呈递
如前所述，人体已经形成了一个非常有效的屏障，阻止外来抗原(如细菌或病毒)进入并引发疾病。如果外来物或抗原(如毒素)进入体内，先天免疫系统(如吞噬细胞)的防御屏障可能会在B或T细胞遇到抗原之前将其破坏，引发适应性免疫反应。很少有外来抗原能在具有固有免疫力的宿主防御系统中完整存活。如果是这样，只需要一些B或T细胞抗原受体就可以启动保护性适应性免疫反应。
b细胞抗原受体可以直接与入侵微生物相互作用，但αβ TCRs只能识别“加工过的”抗原肽。另外，αβ TCR对外来抗原的识别只有在外来抗原附着在其他细胞表面时才能完成。(抗原呈递细胞APCs或靶细胞；图10.1)
APC包括巨噬细胞、B细胞和各种树突状细胞(第2、12、20章)。树突状细胞APCs专业抗原提呈细胞(盒子10.1；见第65，438+02章和第20章)。这些APC在吞噬、加工和呈递细胞外抗原方面非常有效，通常与* * *刺激分子一起完成免疫激活过程。抗原肽在与抗原提呈细胞中的APCs类分子结合后呈递至T细胞(第8章)。
靶细胞是任何被病原体感染的有核细胞，恶性细胞也可能成为靶细胞。来自细胞内病原体或肿瘤的抗原(内源性抗原)被加工成多肽，然后与MHC类分子结合并呈递至T细胞。
T淋巴细胞对抗原的识别是MHC限制的。T淋巴细胞的主要亚群，辅助性T淋巴细胞(CD4+)和细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)具有不同的MHC限制。CD4+T细胞和APC之间的相互作用受MHCI类分子的限制，而CD8+T细胞和靶细胞之间的相互作用受MHC I类分子的限制(第7、8和15章)。将抗原转变成适当长度的多肽并与其自身的MHC分子结合的过程称为抗原处理。
在细胞质中产生的抗原肽，如在细胞质中复制的病毒和细菌，与MHC类分子结合，并将其呈递至CD8+T细胞(第7章)。内体产生的抗原肽是由细胞外抗原(如毒素)的内吞作用产生的，或由内体捕获的微生物(如吞噬某些细菌的巨噬细胞)产生的，可与MHCⅱ类分子结合，然后提呈至CD4+T细胞。这意味着CD8+T细胞可以监测细胞内环境，而CD4+T细胞可以监测细胞外环境。
决定抗原是由MHC类还是ⅱ类分子呈递的主要因素是抗原的细胞内加工途径，而不是抗原本身的任何特殊性质。
细胞外或外源抗原可以是细胞外蛋白，如蛋白疫苗，也可以是病原体摄入内吞作用后消化产生的蛋白。这些抗原被加工并最终与II类分子结合，并呈递至CD4+T淋巴细胞(图10.2A)。首先，它们必须被APC内部化。可溶性抗原被完全内化。病原体通过特殊的吞噬过程(第21章)被内在化，通过这一过程它们进入内体途径。一些生物体已经进化到生活在内体中，例如结核分枝杆菌。这些生物位于细胞内，但由于不存在于细胞质中，所以从某种意义上来说还是胞外的。
随后，含有抗原的核内体会被酸化并与溶酶体融合(见图10.2)，然后被细胞蛋白酶降解成大小不等的肽段，最后降解成氨基酸。在该过程中，产生的肽段(9至30+氨基酸残基)可以与MHC II类分子结合。
APC还在内质网中合成新的MHCⅱ类分子。这些分子通过高尔基体，最终成为囊泡的一部分，从高尔基体脱离，可以与含有来源于细胞外或囊泡的抗原肽的内体融合。在内质网到高尔基体的通路中，MHCⅱ类分子的空结合位点被恒定链分子“保护”，使其无法与其他多肽(如自身多肽)结合。在内体的酸性环境中，这种保护作用被蛋白水解消除，内体中任何合适的肽都可以与II类分子的结合位点结合。然后，含有被“占据”(与抗原结合)的II类分子的内体被送入外体途径并与细胞膜融合。这样就可以将外源抗原提呈到相应的TCR上，诱导相应的T细胞增殖(见图10.2A)。
细胞内或内源性抗原，如病毒蛋白，由“靶细胞”加工，并最终呈递至MHC类分子上的CD8+T细胞(细胞毒性T淋巴细胞，见图10.2B)。在这种情况下，外源抗原多肽在细胞质中产生。例如，在病毒感染细胞的细胞质中合成和装配的病毒蛋白质可以通过细胞中的蛋白质降解途径被分解。在图10.2B中，病毒蛋白正在细胞质中合成。细胞降解机制，如蛋白酶体途径，可能切割病毒蛋白分子，直至形成8至11残基的多肽；这种长度的多肽可以与MHC类分子结合。许多肽被进一步降解，使其无免疫原性。然而，一些进入内质网的合适长度的肽可以与MHC类分子结合。
细胞内存在各种蛋白酶体，这些蛋白酶体不断降解和利用细胞蛋白质。负责降解病原体蛋白质的蛋白酶体组分的编码基因位于MHC大型多功能蛋白酶(LMP)基因中(见图8.5438+0)。在感染过程中，释放出细胞因子干扰素γ，可以增加LMP的转录。因此，在感染期间，病原体的蛋白质分解增加。
多肽被抗原呈递相关转运蛋白(TAP)的双链分子带入内质网，使多肽穿过内质网的双层膜结构，与内质网合成的新生MHC类分子的多肽结合沟结合。这些小抗原肽的结合对于MHC类分子的最终组装非常重要。在没有肽的情况下，I类分子不能正确折叠并运输到细胞表面。MHC类分子在高尔基体中生物合成，并通过细胞外途径移动到细胞膜。高尔基体与细胞膜融合后，抗原肽-MHC I类分子复合物可以与T淋巴细胞(CD8+或细胞毒性T淋巴细胞)相互作用，T淋巴细胞具有可以结合该MHC-抗原复合物的受体。
值得注意的是，如图10.2所示，抗原与MHC类或II类分子结合的可能性完全是由其通过细胞的转运途径决定的，而不是由抗原的某些特殊性质决定的。这种抗原处理也解释了为什么多糖、脂质和核酸不能被αβ T细胞识别。因为它们没有经过加工，所以它们可以结合到MHC分子的结合槽中。
来源于细胞质和内涵体的抗原分别与MHC类或II类分子结合，导致不同T细胞亚群的活化(图10.3和表10.1)。由II类分子呈递的细胞外抗原可以激活CD4+T细胞。CD4+T细胞是辅助的。例如，CD4+T细胞可以通过激活巨噬细胞或刺激B细胞产生抗体来提供帮助(见图10.3A)。在某些情况下，CD4+T细胞帮助细胞携带抗原。在某些情况下，MHC类分子/细胞内抗原复合物可以激活CD8+T细胞并形成细胞毒性T淋巴细胞，从而抑制感染。如果不成功，CD8+T细胞会通过诱导凋亡或细胞溶解来杀死靶细胞。
如果病原体可以阻止抗原肽被MHC分子识别，它们就可以避免被适应性免疫系统检测到。因此，许多病原体可以干扰抗原加工的过程。例如，结核分枝杆菌获得了抑制吞噬体-溶酶体融合的能力。这抑制了它们与溶酶体蛋白酶的接触，降低了分枝杆菌肽与MHC分子结合呈递到细胞表面的可能性。在病毒中，已经发现几种病毒可以通过干扰与MHC类分子的结合来干扰抗原加工。例如，单纯疱疹病毒(HSV)可以结合TAP，从而抑制多肽进入内质网，导致可以结合MHC类分子的HSV多肽减少。一些腺病毒株表达抑制MHC I类分子转录的蛋白质，从而减少向CD8+淋巴细胞呈递腺病毒多肽的MHC I类分子的数量。
研究发现，一些病原体逃避了宿主防御系统的检测，这反映了宿主和微生物之间的动态相互作用，因为两者都在试图生存或繁殖。同样，医学研究也在利用抗原呈递过程的知识来开发病原体介导疾病的更好治疗方法(方框10.2)。
树突状细胞(DC)构成了对免疫应答，尤其是T细胞介导的免疫非常重要的细胞系统。DC可以比其他类型的细胞更有效地向t细胞呈递抗原。经典DC(cDCs)和浆细胞样DC(pDCs)是DC的两种亚型。为了成为一个好的抗原呈递人，DC经历了以下适应性调整:
1.DC有各种各样不断形成和缩小的“树突”(见图2.5)。这增加了摄取细胞外抗原和与T细胞接触的表面积。
2.树突状细胞是可移动的，它们从骨髓迁移到周围组织，在那里获得细胞外抗原。DC使用toll样受体来检测感染。当发现感染时，DC会从外周器官迁移到淋巴器官，尤其是器官的T细胞区域，如淋巴结。
3.DC表达非常高水平的主要组织相容性复合体(MHC)II类，这有助于它们向CD4+T细胞呈递抗原。
4.DC可以分泌细胞因子，如CDC分泌白细胞介素12(IL-12)和激活T辅助细胞1亚群(TH1)。PDC分泌干扰素-α，具有抗病毒作用。
DC作为抗原呈递细胞的重要性促进了相关临床研究的发展，以探索其在肿瘤抗原疫苗中的应用。例如，在临床试验中，装载有肿瘤抗原的DC被用于治疗黑色素瘤患者。
发现于内质网膜上的肽转运蛋白TAP由两个基因TAP-1和TAP-2编码，它们位于MHCⅱ类区。转运蛋白是蛋白质TAP-1和TAP-2的异二聚体。一些罕见的突变可以改变TAP的功能，阻止肽有效进入内质网腔。没有多肽抗原，MHC I类分子是不稳定的，只有一小部分能通过胞外通道转运到细胞表面，导致MHC I类分子表达减少，干扰细胞毒性T淋巴细胞的形成。
在具有TAP-1或TAP-2突变的人中可以观察到慢性上呼吸道感染。这些患者的体液免疫是完整的，细胞免疫的某些方面是正常的。例如，患者的CD4+T细胞可以对抗原产生反应。然而，缺乏MHC类分子的表达导致细胞毒性T淋巴细胞的数量减少，这使得难以对一些呼吸道病毒产生适当的免疫反应。
大多数疫苗都有这样的局限性。除非疫苗含有活的生物体，否则将抗原注射到细胞外间隙，这意味着MHC类分子不会被呈递，CD8+T细胞也不会被激活。DNA疫苗是标准疫苗技术的替代品，由互补的DNA (cDNA)序列组成，编码能够激活保护性免疫反应的蛋白抗原(如病毒蛋白或肿瘤抗原)。用“基因枪”将DNA注入皮下组织的细胞，cDNA被转录和翻译，蛋白质分子最终被分解成抗原肽。一些肽进入内质网并与MHC类分子结合。在被运送到细胞表面后，T细胞可以在APC表面检测到它们。目前，正在评估DNA疫苗疗法，以寻找治疗艾滋病毒的新方法。早期的研究结果表明，这种方法可以对某些抗原产生强烈而持久的免疫反应。此外，编码cDNA的蛋白质在细胞质中合成，这可以提供一种将抗原引入细胞进行加工的方式，从而触发MHC类分子的呈递，刺激CTL反应。标准疫苗方法，如肌肉注射蛋白疫苗，将导致蛋白进入内吞/II类途径，最终提呈至CD4+T细胞，并可能刺激抗体反应。
此外，构建能够产生细胞因子等其他免疫系统增强子的cDNAs也相对容易。将能产生这些细胞因子的cdna和能产生抗原蛋白的cdna结合起来可能是一种很好的疗法，将来可能会得到广泛的推广和应用。DNA疫苗正在进入乳腺癌、结肠癌和前列腺癌患者的临床试验，其他肿瘤相关的DNA疫苗无疑将紧随其后。