病理生理学理论指导:发热时的体温调节机制
目前普遍认为体温调节中枢位于POAH，其中含有温度敏感神经元，对来自外周和深部的温度信息起整合作用。这个区域的损伤会导致体温调节紊乱。然而，其他部分，如中脑腹侧核(MAN)、腹侧膈(VSA)和弓状核，在发热期间对体温有负面影响。刺激这些部位可以使体温升高，超过正常不可逾越的热极限。因此，目前倾向于认为发热时体温的调节涉及中枢神经系统的多个部位。在此基础上，李初杰等人提出了发热体温正负调节理论，认为发热体温调节中枢可能由两部分组成，一部分是正调节中枢，主要包括POAH，另一部分是负调节中枢，主要包括VSA和曼。当外周产热信号通过这些通道传到中枢时，体温的正负调节机制启动，一方面通过正调节介质升高体温，另一方面通过负调节介质限制体温。正负调节相互作用的结果决定了设定点上移的程度和发热的幅度和时程。因此，发热的体温调节中枢是一个由正负调节中枢组成的复杂功能系统。发热的体温调节中心仅限于POAH的传统观点应予修正。
(B)产热信号到中枢神经系统的途径
1.EP通过血脑屏障转运入脑，是一种相对直接的信号传递方式。观察到血脑屏障毛细血管床中存在IL-1、IL-6和TNF的饱和转运机制，推测它们能特异性地将相应的EP转运入脑。此外，EP作为一种细胞因子，也可能从脉络丛渗入或容易扩散到脑内，通过脑脊液循环分布到POAH。但这些推测缺乏有力证据，需要进一步证实。
2.EP通过终板血管作用于体温调节中枢。终板血管(OVLT)位于视上隐窝上方，靠近POAH，这是血脑屏障的薄弱部分。这里有多孔的毛细血管，对大分子物质有很高的通透性。EP可能由此进入大脑。但也有人认为EP并不直接进入大脑，而是被相关细胞(巨噬细胞、胶质细胞等)的膜受体识别并结合。)分布在这里，产生新的信息(加热介质等。)并将热原质信息传送到POAH。
3.EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号。近期研究发现，细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经向中枢传递信息，切除膈下迷走神经(或切断迷走神经肝支)后腹腔注射IL-1，或LPS不再引起发热。因为肝脏迷走神经的副神经节上有IL-1受体，所以肝脏中的枯否细胞是产生这类因子的主要细胞。因此，是否存在肝脏产生的化学信号激活迷走神经向中枢传递发热信号的机制，有待进一步研究。
(3)供热中心调节介质
大量研究证明，无论EP如何进入大脑，仍然不是导致设定点上升的最终物质。EP可能首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，进而引起设定点的改变。供热集中介质可分为两类:正调节介质和负调节介质。
1.正性调节介质
在(1)前列腺素E (PGE)实验中，将PGE注射到猫、鼠、兔等动物的脑室内，引起明显的发热反应。体温升高潜伏期比EP短，并伴有代谢率变化，发热敏感点为point。在EP诱导的发热过程中，动物脑脊液中PGE的水平也显著升高。PGE合成抑制剂，如阿司匹林和布洛芬，都具有解热作用，并同时降低体温和脑脊液中PGE的浓度。在体外，ET和EP能刺激下丘脑组织合成和释放PGE。
(2)Na+/Ca2+比值实验表明，各种动物脑室注入Na+时体温迅速升高，而注入Ca2+时体温迅速下降。脑室内灌注降钙剂(EGTA)也引起体温升高。在用标记的Na+和Ca2+灌注猫脑室的研究中，也发现在热原性发热时，Ca2+流向CSF，而Na+保留在脑组织中。这些数据表明，Na+/Ca2+比值的变化可能在发热机制中起着重要的中介作用，EP可能首先引起体温中枢Na+/Ca2+比值的升高，然后通过其他环节促进调节点上移。
(3)环磷酸腺苷(cAMP)已被越来越多的事实支持:①外源性cAMP (Db-cAMP)注入猫、兔、大鼠等动物的脑室内，可迅速引起发热，潜伏期明显短于EP发热。②磷酸二酯酶抑制剂ZK62711和茶碱可增强②Db-cAMP的中枢加热作用，或被磷酸二酯酶激活剂烟酸减弱(加速cAMP分解)。腺苷环化酶抑制剂(抑制cAMP产生)苏云金杆菌外毒素对外源性cAMP引起的发热无作用，但能减弱热原和PGE引起的发热。③在ET、葡萄球菌、病毒、EP和PGE诱导的发热期，动物脑脊液中cAMP显著升高，且后者与发热效应呈正相关。但在高温引起的过热期(设定点无变化)，CSF中cAMP无明显变化。④在ET和EP双相热期间，脑脊液中cAMP含量与体温同步变化，下丘脑中cAMP含量在两个高峰期明显升高。
鉴于上述研究，许多学者认为，cAMP可能是一种更接近终端环节的加热介质。
(4)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是一种41的肽类神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核。大量研究表明，CRH是发热体温中枢的正性调节介质。IL-1和IL-6在体内和体外均可刺激下丘脑释放CRH，中枢注射CRH可明显提高动物的脑温和结肠温。用CRH单克隆抗体中和CRH或用CRH受体拮抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制EP如IL-1b和IL-6的产热性。然而，也已经注意到，TNFa和IL-1a发热不依赖于CRH，并且在发热动物中，侧脑室内施用CRH可以降低升高的体温。因此，目前倾向于认为CRH可能是一种双向调节介质。
(5)一氧化氮
一氧化氮作为一种新的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。一氧化氮合酶(NOS)存在于大脑皮层、小脑、海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH。目前有研究认为NO与发热有关，其机制可能涉及三个方面:(1)作用于POAH、{OVLT}等部位，介导发热时体温升高；(2)刺激褐色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；(3)抑制加热过程中负性调节介质的合成和释放。
2.负调节介质
临床和实验研究表明，发热时的温升很少超过465438±0℃，即使大幅度增加热原剂量，也很难超过这个热限值。这意味着体内一定存在自限性发热因子。现已证明，体内有一些物质可以抵抗体温的升高或降低，主要包括精氨酸加压素、促黑素细胞激素和其他在尿液中发现的发热抑制剂。
(4)体温调节的方式和发热的阶段
设定点的正常设定值约为37℃。发热时，来自体内外的热激活剂作用于产生EP的细胞，引起EP的产生和释放，然后EP通过血液循环到达大脑，引起POAH或OVLT附近中枢加热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使设定点上移。因为设定点高于中枢温度，所以体温调节中枢调节产热和散热，从而将体温提高到适合设定点的水平。体温升高的同时，负性调节中枢也被激活，产生负性调节介质，进一步限制了设定点的上移和体温的升高。正负调节相互作用的结果决定了体温升高的水平。正因为如此，发热时体温很少超过41℃，从而避免了高热引起的脑细胞损伤。这是由于机体的自我保护功能和自我稳定调节机制，具有极其重要的生物学意义。发热持续一定时间后，随着激活剂被控制或消失，EP和增加的介质被清除或降解，设定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应地被调节降低到正常。这个过程大致分为三个阶段。